I. Trojni-negativni rak dojke: težak izziv pri zdravljenju raka dojke
Trojno-negativni rak dojke (TNBC) predstavlja--podvrsto raka dojke, ki jo je najtežje zdraviti, z večjo pojavnostjo pri mladih ženskah. Izraz "trojno-negativno" se nanaša na negativno stanje treh temeljnih terapevtskih tarč za raka dojke: estrogenski receptor (ER), progesteronski receptor (PR) in receptor 2 človeškega epidermalnega rastnega faktorja (HER2). Odsotnost teh tarč pomeni, da ni na voljo zrelih ciljnih terapij; večina bolnikov lahko prejme le kemoterapijo, ki daje omejeno splošno učinkovitost in prinaša povečano tveganje za ponovitev tumorja in metastaze.
Imunoterapija je prekinila terapevtsko slepo ulico na tem področju. 9. marca je FDA odobrila protitelesa proti PD-L1 Tecentriq v kombinaciji z albumin-vezanim paklitakselom (Abraxane) kot -režim prve izbire za trojno-negativni rak dojke. Tecentriq je tako postal prvo imunoterapevtsko sredstvo, odobreno za TNBC. Medtem se je v raziskavah raka dojke pojavilo klasično antihiperglikemično zdravilo - metformin. 6. marca je raziskovalna skupina pod vodstvom profesorice Marshe Rosner iz Univerze v Chicagu Comprehensive Cancer Center objavila študijo vNarava. Z uporabo mišjih modelov so potrdili, da lahko kombinirano zdravljenje z metforminom in hemom učinkovito zavre rast tumorja pri trojno-negativnem raku dojke.
Študija je odkrila potencialni mehanizem proti raku, s katerim metformin moti presnovne poti v rakavih celicah, kar zagotavlja trdne znanstvene dokaze za ponovno uporabo starega zdravila. Čeprav raziskava ostaja v predklinični fazi, njene prednosti nizkih stroškov in visokega varnostnega profila pritegnejo veliko pozornosti. Ker poteka več kliničnih preskušanj, se pričakuje, da bo metformin postal pomemben dodatek celovitemu sistemu zdravljenja trojno-negativnega raka dojke. Bolnikom bo ponudil stroškovno-učinkovitejše terapevtske možnosti, dodatno obogatil obstoječe načine zdravljenja in izboljšal prognozo bolnikov.
II. Dve klasični spremenjeni zdravili: metformin in heme
Vrhunec te raziskave je prva raziskava kombinirane protitumorske terapije z uporabo dveh dolgo-odobrenih starejših zdravil.
1.Metformin
Metformin je bil odkrit leta 1922 in uradno uveden v klinično prakso za diabetes mellitus tipa 2 leta 1957. Njegov mehanizem delovanja vključuje zmanjšanje proizvodnje glukoze v jetrih in izboljšanje sistemske občutljivosti za insulin. Leta 2016 je bil uvrščen na četrto mesto najpogosteje predpisanih zdravil v Združenih državah Amerike. Več nedavnih študij je potrdilo, da metformin izvaja neposredno protitumorsko delovanje in zavira proliferacijo tumorskih celic.
2.Heme
Heme so odkrili še prej. Znanstveniki so leta 1853 prvič izolirali kristalni hem iz krvi. Klinično se uporablja predvsem za zdravljenje porfirije, ki jo povzročajo napake v biosintezi hema.
III. Osnovni cilj BACH1: ključni regulator metabolizma pri trojno-negativnem raku dojke
Raziskovalna skupina je identificirala transkripcijski faktor BACH1 kot glavno tarčo proti raku in razjasnila nov molekularni protitumorski mehanizem. BACH1 je močno izražen v trojno-negativnih celicah raka dojke in služi kot ključna beljakovina, ki poganja tumorske metastaze, predvsem pa uravnava mitohondrijsko presnovo. Ta protein se veže na specifične sekvence DNA, da modulira hitrost transkripcije genov in zavira transkripcijo genov, povezanih z mitohondrijsko transportno verigo elektronov.
Presežek intracelularnega BACH1 moti normalno oskrbo z energijo v tumorskih celicah. Pomembno je, da BACH1 ni nujen za preživetje celic. Farmakološka inhibicija te tarče ne sproži očitnih toksičnih stranskih učinkov, kar predstavlja trdne temelje za varno uporabo zdravil.
IV. Sinergistični mehanizem kombinirane terapije in rezultati poskusov na živalih
Študija je predlagala popoln logični okvir za sinergistično delovanje: Zdravljenje tumorskih celic s hemom zmanjša izražanje BACH1. Izguba BACH1 preoblikuje presnovne poti v tumorskih celicah in takšno presnovno reprogramiranje bistveno poveča protitumorski učinek metformina, ki posledično zavre mitohondrijsko dihanje v rakavih celicah.
Hipoteze so bile potrjene na mišjih modelih: kombinacija hema inmetforminizrazito zavrl in vivo rast tumorja pri miših. Raziskava je potrdila, da lahko hem poveča občutljivost tumorja na metformin. Glavna raziskovalka profesorica Marsha Rosner je poudarila: BACH1 je kritičen regulator mitohondrijske presnove in ključni biomarker, ki določa, ali se trojno-negativni rak dojke odziva na zdravljenje z metforminom.
V. Široke možnosti uporabe: možna razširitev na več malignih bolezni
Izražanje BACH1 ni omejeno na trojno-negativni rak dojke; odkrijejo ga pri številnih malignih tumorjih, vključno s pljučnim rakom, rakom ledvic, rakom maternice in rakom prostate. Na podlagi te značilnosti je raziskovalna skupina sklenila, da protitumorska strategija, ki združuje hem in metformin, ni uporabna le za trojno-negativni rak dojke. Prihodnje raziskave lahko razširijo to shemo na bolj trdne tumorje in ponudijo nove zamisli za kombinirano terapijo več vrst raka.
